A sua grande obra-prima nasceu no verão de 1816, na Suíça, num ano que ficou conhecido como "o ano sem verão" devido a uma erupção vulcânica que cobriu a Europa de cinzas. Confinada em casa com o marido e o poeta Lord Byron, Mary aceitou o desafio de escrever uma história de fantasmas. Com apenas 18 anos, e inspirada pelas discussões científicas da época sobre o galvanismo e a eletricidade, concebeu Frankenstein, publicado em 1818 de forma anónima.

Frankenstein ou o Moderno Prometeu acompanha Victor Frankenstein, um jovem e ambicioso cientista que, obcecado pelo mistério da vida, consegue reanimar uma criatura feita a partir de partes de cadáveres. Ao deparar-se com o horror da sua criação, Victor rejeita e abandona o "Monstro". Condenada à solidão e ao desprezo humano, a Criatura revolta-se, iniciando uma trágica jornada de vingança contra o seu criador.

Ao contrário das adaptações cinematográficas que transformaram o Monstro numa figura puramente assustadora, o romance original é profundamente filosófico. A obra reflete sobre os limites éticos da ciência (daí o subtítulo O Moderno Prometeu), a rejeição social do "diferente", a solidão existencial e o debate sobre a natureza humana: afinal, quem é o verdadeiro monstro, a criatura que chora por afeto ou o criador que a abandonou à sua sorte?

Mais do que um clássico do terror gótico, Mary Shelley escreveu aquela que é amplamente considerada a primeira obra de ficção científica da história.